Cancer du col de l’utérus : bientôt des biomarqueurs personnalisés

L’Institut Curie a récemment mis au point une technique baptisée Capt-HPV qui permet de caractériser les particularités de chaque tumeur du cancer du col de l’utérus. Une avancée décisive.

Un processus progressif

Plus de 90 % des cancers du col de l’utérus sont provoquées par le virus HPV dont on a, à ce jour, recensé plus de 200 variantes. Le processus de cancérisation est progressif. Au départ, le virus HPV infecte le col. Souvent, il demeure stable et n’évolue pas. Mais il arrive que l’infection progresse et crée une lésion précancéreuse. A ce stade, le dépistage par un frottis est crucial car le diagnostic de ces lésions et leur traitement évitent l’apparition d’un cancer.

Dans le cas des lésions précancéreuses, il reste sous sa forme complète et se maintient en de multiples copies, sous forme libre. A ce stade, il peut encore être peu agressif mais, quand une partie du virus s’intègre de manière pérenne dans l’un des chromosomes de la cellule hôte, le processus de tumorigénèse progresse et devient plus agressif. L’intégration permet aux gènes portés par le virus de s’exprimer. Or, il s’agit de gènes oncogènes qui vont accélérer la tumorigénèse.

Identifier le site d’insertion du virus

Pour stopper efficacement cette dérégulation génétique en cascade des cellules, il est pertinent d’identifier le type de virus HPV mais surtout son site d’insertion chromosomique. En effet, « parfois, l’HPV s’intègre en un site neutre sans trop perturber l’information génétique résidente mais, fréquemment, cette intégration induit des délétions ou amplifications de la région d’insertion et modifie l’expression des gènes », explique Alain Nicolas, Directeur de recherches émérite au CNRS, en poste à l’Institut Curie.

Isoler l’ADN des cellules tumorales

Pour identifier le type de virus HPV et son site d’insertion préférentiel pour chaque tumeur, indique Alain Nicolas, il s’agit « d’isoler l’ADN des cellules tumorales de la patiente puis à la faire passer dans un tube dans lequel on a placé des milliers de sondes spécifiques à chaque type de virus HPV. La colonne ne retient que les fragments du génome contenant l’HPV qui s’hybrident à l’une des sondes. Ainsi, on enrichit uniquement les régions qui contiennent le virus ainsi que les régions adjacentes du chromosome. Enfin, on effectue un séquençage à haut débit pour analyser les fragments d’ADN qui correspondent au virus. On sait ainsi à quel endroit il s’est intégré dans le génome des cellules tumorales de chaque patiente. »

A l’issue de ce procédé, le site d’insertion, unique à chaque patiente, est l’équivalent d’un code-barres personnel spécifique à chaque patiente. Au cours du traitement, destiné à tuer les cellules tumorales, ce biomarqueur personnalisé va permettre de suivre la disparition des cellules tumorales.

Traiter la tumeur avec un inhibiteur spécifique

La méthode qui consiste à traiter la tumeur avec un inhibiteur spécifique au gène n’existe pas aujourd’hui mais son développement est étudié car cette méthode permettrait de mesurer l’efficacité du traitement et d’en affiner les modalités, améliorant ainsi le pronostic des patientes. Concrètement, le virus HPV s’intégrerait dans un gène de la cellule et, pourrait par là-même, l’activer ou l’invalider. Dès lors, « on pourrait traiter la tumeur avec un inhibiteur spécifique au gène dans lequel le virus est inséré pour tuer les cellules qui expriment de façon anormale ce gène », explique le Dr Nicolas.

Biopsie ou examen sanguin

De plus, ce procédé de détection du site d’insertion du virus HPV est opérant soit en prélevant l’ADN de la tumeur par une biopsie, soit par le biais d’un examen sanguin non invasif permettant d’isoler les fragments d’ADN circulant qui contiennent des fragments de l’ADN du virus. D’autant que les molécules d’ADN circulant dans le sang sont détectables bien avant leurs manifestations pathologiques. Une propriété synonyme de gain de temps précieux, notamment pour détecter plus tôt et mieux traiter les récidives. Enfin, quelle que soit l’option choisie, le processus Capt-HPV génère des résultats en moins de trois semaines, un délai suffisamment court pour être compatible avec le début du traitement.

Une méthode utilisée dans le diagnostic moléculaire

« Cette méthode ne devrait pas être utilisée dans le cadre d’un dépistage moléculaire systématique de l’état tumoral, selon le Dr Nicolas. En revanche, dès maintenant, elle pourrait être utilisée pour le diagnostic moléculaire de l’infection tumorale du col, le choix et le suivi des traitements et la détection précoce des rechutes. Elle serait alors cantonnée aux centres médicaux intéressés par les cancers gynécologiques et aux laboratoires de biologie médicale à la pointe des technologies de séquençage de l’ADN. »

Dépistage, mode d’emploi

La prévention du cancer du col de l’utérus repose sur deux piliers : la vaccination (prévention primaire) et le dépistage (prévention secondaire) dont la visée est de détecter d’éventuelles lésions précancéreuses et de les traiter avant qu’elles ne deviennent malignes.

Qui est concerné ?

Le dépistage est effectué par frottis cervico-utérin. Il cible les femmes âgées de 25 à 65 ans. Elles doivent s’y soumettre tous les trois ans après deux frottis négatifs réalisés à un an d’intervalle. Evidemment, tout frottis au résultat positif doit donner lieu à des investigations diagnostiques complémentaires.

La situation en France

En France, il n’existe, à ce jour, pas de programme national de dépistage organisé. Celui-ci est cependant préconisé par une recommandation du Conseil de l’Union européenne de 2003, par la Haute autorité de santé (HAS) et par le Plan cancer 2014-2019. Ce dernier prévoit notamment la mise en place d’un dépistage généralisé à l’échelle du pays début 2018 avec, à la clé, des contrats de ville signés par les Agences régionales de Santé. Toutefois, en France, on recense, depuis 2010, un dépistage organisé dans treize départements, lequel concerne 13,4 % de la cible (les femmes de 25 à 65 ans) totale sur l’ensemble du territoire. Ce dépistage, mis en œuvre à partir d’un cahier des charges commun, a abouti à un gain significatif du nombre de femmes dépistées dans les territoires concernés. « L’objectif principal, conclut Frédéric Pinguet, pharmacien chef de service à l’Institut du cancer de Montpellier (ICM), est que l’augmentation du dépistage des populations féminines permette l’allongement de leur durée de vie. Or, aujourd’hui, on ne peut pas prouver que c’est le cas ».