Scientifique
03/12/19

Immunothérapie : des effets secondaires auto-immuns à déjouer

L’immunothérapie a révolutionné la prise en charge des malades atteints de cancer en réactivant leur système immunitaire contre les cellules cancéreuses. Cette modalité thérapeutique a néanmoins conduit au développement de réponses auto-immunes sur l’organisme du patient que les équipes soignantes doivent prendre en charge pour ne pas compromettre l’efficacité globale du traitement.

Immunothérapie et effets indésirables

L’immunothérapie a introduit un changement de paradigme dans les thérapies anti-cancer : plutôt que de s’attaquer aux cellules cancéreuses, ces thérapies ciblent les cellules immunitaires, en bloquant des molécules spécifiques des points de contrôle. L’utilisation de ces inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (« check point inhibitor ») tels que les anti-CTLA-4, anti-PD-1 ou anti-PD-L1 lèvent l’inactivation des lymphocytes T, actionnant ainsi un réveil du système immunitaire vers les cellules cancéreuses. Mais pas seulement : il arrive que ces immunothérapies génèrent des effets secondaires de type inflammatoire mais également des effets toxiques semblables à ceux d’une maladie auto-immune : l’auto-immunité serait-elle devenue le talon d’Achille des immunothérapies⁽¹⁾ ? Des effets indésirables liés à l’immunité (irAE pour « immune-related adverse events ») apparaissent alors, principalement au niveau de l’intestin, de la peau, des glandes endocrines, du foie et des poumons et sont généralement réversibles avec une prise en charge précoce. Des effets graves sur la sphère cardio-vasculaire, neurologique ou hématologique sont aussi rencontrés⁽²⁾. Il semblerait que les réactions cutanées, rougeurs et démangeaisons soient indifféremment liées aux anti-CTLA-4 et aux anti-PD-1/PD-L1, tandis que les symptômes gastro-intestinaux (diarrhées notamment) apparaissent plus fréquemment avec les anti-CTLA-4 tandis que les troubles thyroïdiens ou pulmonaires semblent être plus fréquents avec les anti-PD-1/PD-L1⁽¹⁾.

Prise en charge

Contrairement aux effets secondaires des chimiothérapies, les effets toxiques des immunothérapies sont imprévisibles. Ils restent néanmoins assez fréquents puisqu’on estime que 90% des patients traités avec un anti-CTLA-4⁽³⁾ et 70% traités avec des anti-PD-1/PD-L1^(4-5) développent des irAE, essentiellement de grade 1 à 2. Ces derniers peuvent ainsi survenir n’importe quand, à distance des injections, en intercure, au long court, parfois même après un an de traitement⁽⁶⁾, la demi-vie de ces traitements étant relativement longue. La prise en charge de ces irAE est graduelle, selon la toxicité rencontrée : en cas d’effets peu sévères (grades 1 & 2), une prise en charge symptomatique en ambulatoire est envisagée, mais lorsque l’effet indésirable est plus marqué (grades 3 & 4), le traitement est suspendu et s’accompagne d’une corticothérapie⁽⁷⁾ qui permet de calmer les effets toxiques sans compromettre l’efficacité anti-tumorale. En cas d’atteinte très sévère, l’hospitalisation est requise avec consultation d’un spécialiste d’organe (endocrinologue, dermatologue) pour une prise en charge ciblée.

Suivi des patients

Il est important pour les patients traités par immunothérapie de veiller à l’apparition de troubles endocriniens, dermatologiques ou digestifs évocateurs d’effets liés à l’immunothérapie. A l’institut Gustave Roussy, des réunions de concertation pluridisciplinaire (RCP) ont été mises en place pour leur suivi et leur prise en charge : ce programme – baptisé Immunotox – permet de déterminer si, chez un patient donné, les effets secondaires rencontrés sont imputables à l’immunothérapie qui lui est administrée. Des examens complémentaires permettent de lever certains doutes : ainsi l’imagerie différencie une colite induite par l’immunothérapie d’une gastro-entérite, une biopsie identifie une lésion dermatologique immuno-induite, etc. Cette RCP permet alors de déterminer si l’immunothérapie est en cause et si elle peut être poursuivie ou non. Dans le cas d’irAE sévères, le traitement par inhibiteurs de point de contrôle est suspendu – une diminution n’est jamais envisagée, elle aurait le même sens, pour le système immunitaire, qu’une poursuite du traitement – et le patient est adressé chez un spécialiste d’organe pour une prise en charge spécifique. Les patients traités par immunothérapie sont, en outre, porteurs d’une carte spécifiant leur traitement : ainsi, s’ils sont amenés aux urgences, les équipes soignantes sont informées qu’ils sont soignés par immunothérapie, ce qui permet d’alerter, face à certains symptômes, dans le sens d’une possible réaction auto-immune. Reste qu’il faut que les services d’urgences soient suffisamment bien formés pour cette prise en charge spécifique qui diffère de la prise en charge communément menée pour les effets secondaires des autres traitements (cf. encadré). 

Prise en charge des effets secondaires : changement de paradigme

Les thérapies anti-cancer induisent des effets secondaires qu’il est parfois difficile pour les patients et les soignants d’identifier comme imputables à la maladie, ou à tel ou tel traitement. Fatigue, infections, diarrhées, problèmes cutanés sont des signes qui accompagnent fréquemment les malades. Comment dès lors différencier une diarrhée, signe d’une colite inflammatoire causée par l’immunothérapie d’une gastro-entérite et comment la prendre en charge ? « Il faut lutter contre les anciens réflexes, estime Olivier Mir*, oncologue médical à Gustave Roussy : par exemple, dans le cas de la toxicité digestive, le principal traitement de la diarrhée sous anti-cancéreux, ce sont les ralentisseurs de transit. Mais si c’est une colite liée à l’immunothérapie, on optera plutôt pour des anti-sécrétoires ». 
Cela amène les oncologues à repenser leur cheminement diagnostic : face à l’apparition d’un nouveau symptôme, ils doivent se poser la question de savoir si c’est la maladie qui progresse, si cela est dû à l’apparition d’une infection ou si c’est une réaction auto-immune, afin d’adopter le bon traitement.
* lors du Séminaire Intensif pour Pharmaciens Hospitalier 2018.

Article rédigé avec la collaboration de Maxime Annereau, pharmacien à l'Institut Gustave Roussy

Bibliographie

1. June et al, Nature Medicine 2017, May 5;23(5):540-547 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28475571
2. Haanen et al., Annalas of oncology, 2017 Jul 1;28(suppl_4):iv119-iv142 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28881921
3. Hodi et al., NEJM 2010 ;363 :711-23 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1003466
4. Topalian et al. NEJM 2012 ;366 :2443-54 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1200690
5. Brahmer et al. ; NEJM 2012 ;366 :2455-65 https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1200694
6. Nishino et al. NEJM 2015 ;373 :288-90 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26176400)
7. Weber J, et al, Journal of clinical oncology, 2017 ;35(7) : 785-792 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28068177

Ø  Lire aussi : Immune-related adverse events with immune checkpoint blockade : a comprehensive review. Michot et al. European journal of cancer 2016 ; 54 : 139-148. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26765102

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