Production de médicaments biologiques, une succession d’étapes critiques

Fermentation, purification, formulation… Ces trois étapes clefs de la production des médicaments biologiques, abordée lors d’une des émissions de PRES 2021, dissimulent la complexité d’un process industriel de pointe, au cours duquel le moindre écart peut représenter des millions d’euros de perte. Explications.

Les médicaments biologiques deviennent de plus en plus importants dans la pharmacopée moderne. Ils se sont imposés dans le traitement des maladies auto-immunes comme dans celui des cancers en passant par celui de la covid19. Une révolution médicale qui s’appuie sur un tournant technologique : la production de telles molécules est biotechnologique, en rupture avec les synthèses chimiques des autres produits pharmaceutiques. Anne Wirtz, qui dirige le site de production de médicaments de Roche à Bâle (lieu du reportage diffusé dans l’émission PRES 2021), explique : « C’est un processus d’une très grande technicité, qui fait appel à de fortes expertises à tous les niveaux ». Le recrutement de personnel qualifié constitue la première étape critique. Le groupe Suisse peut ainsi compter sur l’excellence des formations techniques helvètes pour trouver les compétences nécessaires.

Une synthèse biotechnologique

La production de médicaments biologiques implique un grand nombre d’étapes, qui peuvent être résumées à trois grandes phases. La première assure la biosynthèse des principes actifs, que l’on nomme aussi fermentation. Elle fait appel à des cellules modifiées. Le gène codant la protéine d’intérêt a été inséré, par biologie moléculaire, dans le génome des cellules, souvent de hamster. Lorsqu’elles sont dans les bonnes conditions, ces cellules génétiquement modifiées produisent la molécule d’intérêt pharmaceutique, un anticorps monoclonal par exemple, c’est-à-dire une protéine complexe formée de plus de 25 000 atomes. Mais avant tout, ces cellules doivent se multiplier. « On commence par nourrir les cellules, puis on augmente progressivement les volumes de culture. Sur le site de Bâle, nos cuves les plus grandes représentent 12 000 litres de culture », précise Anne Witz.
Dès cette étape, les contrôles sont constants. « Les systèmes de cultures automatiques suivent en permanence les paramètres biologiques du milieu, comme le taux d’oxygène, la prise de glucose ou le pH. En parallèle de ce suivi constant, nous prélevons régulièrement au cours du procédé de fabrication des échantillons. Ces derniers nous permettent de contrôler la viabilité des cellules et la qualité des protéines produites », raconte la responsable de site. Deux risques prédominent dans cette étape : d’une part la mort des cellules consécutive à un changement dans les conditions de culture, d’autre part la contamination. « Nous surveillons les contaminations éventuelles tout au long du processus de production. Mais même si nous utilisons des procédures très rigoureuses, que notre personnel suit méticuleusement nos standards d’hygiène et que le processus de fabrication s’opère majoritairement dans un système fermé, le risque zéro n’existe pas. », reconnait Anne Witz.

Des contrôles permanents

Lorsque l’on dispose d’une grande quantité de cellules, il suffit de changer légèrement les conditions de culture afin d’inciter ces dernières à produire la protéine d’intérêt. Elle pourra alors être récupérée dans le milieu grâce à la purification, deuxième grande phase de la bioproduction. Anne Witz rapporte : « Dans un premier temps, on sépare les cellules du milieu de culture par centrifugation. Puis le liquide passe dans des colonnes de chromographie afin d’isoler la protéine d’intérêt. » Il s’agit de faire passer le liquide dans des colonnes de résine qui retiennent les molécules en fonction de leurs propriétés physicochimiques. La fraction libérée après le premier passage est éliminée, elle est dépourvue des protéines d’intérêt. On « lave » ensuite la colonne en modifiant les conditions de pH ou de température afin de récupérer la fraction qui contient les molécules biologiques pharmaceutiques. Cette procédure est répétée plusieurs fois afin d’éliminer tous les résidus du milieu de culture. « On utilise en général trois types colonnes, dont l’ordre varie selon le médicament biologique que l’on produit », explique Anne Witz.

Une sécurité sanitaire indispensable

Pour compléter la purification, la sécurité sanitaire impose de procéder à l’inactivation et la filtration des virus, suivies d’une étape d’ultrafiltration. Il s’agit de faire passer la solution contenant les anticorps monoclonaux à travers des filtres dont les pores ne dépassent pas l’échelle du nanomètre. Ils éliminent ainsi toutes traces potentielles de virus. 
« On récupère des anticorps à l’état pur. C’est une étape ultra critique, à l’issue de laquelle, le moindre problème peut conduire à jeter l’ensemble du lot, qui représente plusieurs millions d’euros », prévient Anne Witz. 
L’ultrafiltration est d’autant plus critique que ces filtres sont très demandés. Ils sont au cœur d’enjeux industriels mondiaux. « La production de vaccin contre le covid19 nécessite les mêmes filtres que ceux que nous utilisons. Il existe aujourd’hui une forte tension pour l’approvisionnement de ces produits industriels. Mais s’il manque un filtre à ma chaîne de fabrication, je ne peux simplement pas produire », insiste la responsable du site de Bâle. Pour la production de médicament biologique, la pureté du produit constitue le critère principal de qualité. Il est scruté à toutes les étapes de la production et assure la sécurité des patients auxquels il est destiné.
L’ensemble de ce processus exige de 6 à 8 semaines. Il s’achève par la congélation à très basse température, de -20 à -60°C selon la stabilité du produit, des quelques kilogrammes contenus dans chaque lot. Les produits sont ensuite transférés sur les sites en charge de la formulation et du packaging. Cette phase finale consiste à préparer les médicaments biologiques pour leur utilisation clinique en respectant les dosages et les modes d’administration, en intra-veineuse ou sous-cutanée, validés par les autorités de santé de chaque pays. Issus de quelques millilitres de cellules en culture, des milliers de doses de médicaments sont ainsi envoyés à travers le monde.

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