Scientifique
15/10/19

L'orientation des nouvelles immunothérapies

L’immunothérapie présente un intérêt grandissant dans le traitement du cancer en ciblant des voies de signalisation altérées au sein de la tumeur. Combinée à d’autres thérapies comme la radiothérapie, la chimiothérapie ou certaines thérapies ciblées, elle permet d’induire une réponse immunitaire encore plus performante.

L’immunothérapie

La recherche a montré que le point de départ du développement d’une tumeur était une altération du matériel génétique au sein des cellules touchées. Pourtant, face à ces cellules devenues anormales et donc étrangères, le système immunitaire ne semble pas efficace. L’immunothérapie cherche à restaurer cette efficacité pour que le système immunitaire parvienne à cibler les cellules tumorales. Cette immunothérapie utilise notamment des inhibiteurs de points de contrôle pour déverrouiller le système immunitaire.

Le coup d’accélérateur

En 2018, James Allison et Tasuku Honjo sont récompensés par le prix Nobel de médecine pour leurs travaux : dans les années 1990, ces deux chercheurs ont identifié la raison pour laquelle le système immunitaire ne s’attaque pas davantage aux cellules cancéreuses. Ils identifient les récepteurs inhibiteurs de lymphocytes T CTLA-4 (Cytotoxic T-lymphocyte antigen-4)¹, PD1 (Programmed cell death 1)² qui paralysent les cellules du système immunitaire : on les appelle les points de contrôle ou « checkpoint ».

Les checkpoint inhibitors

De nombreuses thérapies sont nées suite à cette découverte en utilisant des inhibiteurs de point de contrôle (« checkpoint inhibitor ») anti-CTLA-4, anti-PD1 ou encore anti-PDL1 qui se fixent sur les récepteurs inhibant les lymphocytes T, permettant ainsi la levée d’inhibition des cellules immunitaires. Ces molécules présentent notamment un intérêt dans la prise en charge des mélanomes et du cancer du poumon, mais aussi dans celui de l’estomac ou de la vessie³.
Néanmoins, l’efficacité de ces immunothérapies semble montrer ses limites en monothérapie. Pour y faire face, les oncologues définissent des biomarqueurs prédictifs de l’efficacité qui permettent de mieux cibler les patients ; ils combinent également ces immunothérapies spécifiques à d’autres thérapies standard voire d’autres immunothérapies pour augmenter l’efficacité globale.

Association avec les thérapies cytotoxiques

• Chimiothérapie
  Du fait que la chimiothérapie est utilisée en pré-conditionnement à forte dose pour les allogreffes, elle est considérée comme immunosuppressive et son utilisation serait donc antagoniste avec l’immunothérapie, les deux ayant des actions anti-synergiques. Pourtant, des données⁴ indiquent un lien entre le système immunitaire et l’efficacité de plusieurs chimiothérapies conventionnelles : ces derniers induisent en effet un afflux important de cellules myéloïdes et lymphoïdes dans la tumeur. En mourant, les cellules cancéreuses secrètent de l’ATP qui va à la fois recruter des cellules dendritiques mais aussi induire leur activation tout en améliorant l’efficacité des chimiothérapies⁵. Pour aller plus loin, l’inoculation de cellules cancéreuses exposées in vitro à des chimiothérapies (comme les anthracyclines) puis inoculées à des souris immunocompétentes protège les animaux lors d’une exposition ultérieure⁶. Chez l’homme, on observe que des chimiothérapies à base d’oxaliplatine et d’anthracyclines provoquent un recrutement de cellules immunitaires au sein de la tumeur, impliquant une meilleure survie sans rechute⁷. D’autres agents thérapeutiques ont montré une action immunogène qui conduirait à une exacerbation de la réponse du système immunitaire vis-à-vis de la tumeur⁸.
• Radiothérapie
  La radiothérapie induit localement une inflammation prompte à favoriser le recrutement des cellules natural killer⁹. Les cellules tumorales alors détruites induisent un signal qui favorise l’activation d’une réponse immunitaire spécifique de la mort immunogène. À noter qu’en fonction du dosage plus ou moins fort de radiothérapie, cela peut avoir un effet délétère sur la réponse immunitaire¹⁰.

Actuellement, les essais pilotes en cours¹¹ montreraient que la combinaison de la chimiothérapie avec l’immunothérapie présente un intérêt dans le cas où les checkpoint inhibitors ont peu d’efficacité seuls (certains cancers du sein, cancer colorectal) ; pour la radiothérapie, les travaux portent sur l’optimisation des doses à délivrer pour obtenir un effet « booster » des immunothérapies associées.

Couplage avec les thérapies ciblées

Des traitements apparus il y a une vingtaine d’années, les thérapies ciblées, induisent une réponse du système immunitaire en combinaison avec l’immunothérapie. C’est notamment le cas des agents déméthylants et des inhibiteurs de désacétylation des histones qui améliorent le taux de survie dans les mélanomes lorsqu’ils sont combinés avec un anti-PD-1¹². On peut également citer le ciblage de la voie MAPK dans les schémas thérapeutiques utilisant les inhibiteurs de BRAF qui induit ainsi une augmentation des lymphocytes T cytotoxiques et leur prolifération13. Les inhibiteurs d’angiogenèse comme les anti-VEGF parviennent également à jouer un rôle dans le recrutement lymphocytaire au voisinage de la tumeur ou en diminuant le nombre de lymphocytes T régulateurs.

Thérapie cellulaire et virus oncolytique

• CAR-T cells
  Pour donner un maximum de chances au système immunitaire de reconnaître les cellules tumorales et de la combattre, les recherches se portent sur l’utilisation des CAR-T cells (Chimeric antigen receptor T cells, soit des lymphocytes T modifiés porteurs d'un récepteur chimérique - lire l’article). Dans ce cas, les lymphocytes T sont modifiés génétiquement pour porter à leur surface un récepteur chimérique (CAR) qui va spécifiquement reconnaître les antigènes tumoraux : cette approche est particulièrement intéressante dans le traitement des hémopathies malignes.
• Virus oncolytique
  Dans le cas présent, il s’agit de développer un vaccin - non pas préventif - mais thérapeutique qui vise à aider le système immunitaire à mieux reconnaître les cellules cancéreuses. On utilise pour cela un virus désarmé qui va induire une réponse immunitaire contre un antigène de tumeur, ce qui va augmenter la réponse des lymphocytes contre les cellules cancéreuses. Un médicament a obtenu une AMM aux Etats-Unis depuis quelques années et de nombreux essais sont menés pour poursuivre dans cette voie prometteuse. Cette stratégie, combinée aux immunothérapies citées plus haut (utilisant les checkpoint inhibitors comme anti-PD1) permet de faire reculer la maladie avec notamment d’importants succès dans les mélanomes¹⁴.

Merci au Pr François Ghiringhelli, professeur, Oncologue médical, neuro-oncologie, Centre de lutte contre le cancer Georges-François Leclerc (CGFL).

Source : 

1. Enhancement of antitumor immunity by CTLA-4 blockade. Science 1996 - https://science.sciencemag.org/content/271/5256/1734
2. Involvement of PD-L1 on tumor cells in the escape from host immune system and tumor immunotherapy by PD-L1 blockade. PNAS 2002 - https://www.pnas.org/content/99/19/12293.short
3. Comparative analysis of durable responses on immune checkpoint inhibitors versus other systemic therapies: a pooled analysis of phase III trials - JCO Precision Oncology,‎ 2019 - https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/PO.18.00114?journalCode=po).
4. Caspase-dependent immunogenicity of doxorubicin-induced tumor cell death. Journal of experimental medicine 2005 - http://jem.rupress.org/content/202/12/1691.long
5. Autophagy-dependent anticancer immune responses induced by chemotherapeutic agents in mice. Science 2011 - https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22174255
6. Anticancer Chemotherapy-induced intratumoral recruitment and differentiation of antigen-presenting cells – Immunity 2013. https://www.cell.com/immunity/fulltext/S1074-7613(13)00138-6
7. Use of alternative medicine for cancer and its impact on survival – Journal of the national cancer institute 2018. https://academic.oup.com/jnci/article/110/1/121/4064136
8. Chemotherapy-induced genotoxic stress promotes sensitivity to natural killer cell cytotoxicity by enabling missing-self recognition – Cancer Research 2010. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20823164
9. Control of metastasis by NK cells. Cancer Cell 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28810142
10. Endothelial apoptosis as the primary lesion initiating intestinal radiation damage in mice. Science 2001. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11452123
11. Oncoimmunology. 2014 Dec 13;3(9):e954929. eCollection 2014 Oct. Trial Watch: Radioimmunotherapy for oncological indications. Bloy N. et al.
12. Encore 601 : a phase II study of entinostat in combination with pembrolizumab in patients with melanoma. J Clin Oncol 2017. https://ascopubs.org/doi/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.9529
13. Selective BRAF inhibitors induce marked T-cell infiltration into human metastatic melanoma. Clin Cancer Research 2012. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22156613
14. Oncolytic Virotherapy Promotes Intratumoral T Cell Infiltration and Improves Anti-PD-1 Immunotherapy. Cell 2017. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28886381
    

SC0002 - Établi le 15/10/2019

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