Le fonctionnement du corps humain repose sur un équilibre impliquant de très nombreux processus complexes, qui sont constamment stimulés ou inhibés afin de nous maintenir en bonne santé.
« Notre système immunitaire est un exemple illustrant bien cette complexité », explique Jeong Kim, scientifique et chef de groupe chez Genentech. « Les cellules immunitaires ont développé tout un ensemble de points de contrôle et d'équilibrage qui permettent d’activer notre système immunitaire pour renforcer nos défenses contre tout envahisseur étranger. Ces points de contrôle permettent également d’inhiber cette réponse immunitaire, afin de l'empêcher de devenir trop puissante, jusqu’à attaquer nos propres cellules saines ».
L’équilibre du système immunitaire
L’attaque d’un virus ou d’une bactérie pathogène déclenche habituellement la mise en place de l’ensemble de nos systèmes de défense. En ce qui concerne les cellules cancéreuses, notre système immunitaire n’est pas aussi efficace. Ceci s’explique notamment par le fait que les cellules cancéreuses sont souvent très similaires aux cellules saines, ce qui trompe notre système immunitaire et l’empêche d’être pleinement activé ; les cellules cancéreuses échappent alors à nos défenses et peuvent se multiplier et se disséminer dans l'ensemble de l'organisme.
L'immuno-oncologie a pour objectif de faire « pencher la balance » en faveur de l’activation de notre système immunitaire, afin qu’il puisse reconnaître et attaquer les cellules cancéreuses, tout en minimisant les effets néfastes sur les cellules saines. Le fonctionnement de notre système immunitaire implique de nombreuses cellules et molécules, c’est pourquoi les possibilités de faire pencher la balance dans un sens ou dans l’autre sont nombreuses. Examinons de plus près ces mécanismes, et ceux sur lesquels il est possible d’agir.
Stimuler les lymphocytes T
Un des objectifs de l’immuno-oncologie est d’exploiter et de renforcer l’efficacité des lymphocytes T, qui sont les cellules de notre système immunitaire capables de reconnaître et d'attaquer les cellules cancéreuses. Au cours de ce processus, les lymphocytes T doivent en premier lieu être activés. Cette activation commence grâce à l’action de cellules immunitaires spécialisées — appelées cellules présentatrices d'antigènes — qui présentent à leur surface des fragments de protéines (appelées antigènes) spécifiques des cellules cancéreuses, ce qui permet aux lymphocytes T d’apprendre à reconnaître la cible qu'ils doivent attaquer. Cette reconnaissance, suivie d’une série d'événements cellulaires, conduit à l'activation des lymphocytes T.
L'une des approches expérimentales sur laquelle nous travaillons cible précisément ce processus d’activation. Lorsque les lymphocytes T détectent les antigènes de cellules cancéreuses, une protéine appelée OX40, exprimée à leur surface, contribue à renforcer leur activation. OX40 constitue donc un point de contrôle d’activation sur lequel il est possible d’agir afin de stimuler l'activation des lymphocytes T.
Stimuler l’activation des lymphocytes T
« D’une certaine façon, OX40 semble agir comme un « booster/amplificateur » de l’activation des lymphocytes T, stimulant certaines de leurs propriétés qui pourraient les rendre plus efficaces pour lutter contre les cellules cancéreuses », indique Lisa Damico-Beyer, chef de projet chez Genentech. « Il est possible que l’un des effets de l’activation d’OX40 soit notamment d'accroître le nombre de lymphocytes T qui peuvent être mobilisés pour repérer et attaquer les cellules cancéreuses ».
L’activation d’OX40 pourrait également avoir pour effet de prolonger la survie des lymphocytes T, leur permettant de disposer de plus de temps pour acquérir une « mémoire cellulaire » contre les antigènes tumoraux. Cette mémoire cellulaire pourra conduire à une réponse immunitaire plus rapide et plus marquée contre les cellules cancéreuses, si elles sont de nouveau détectées.
Un autre avantage lié à l’activation d’OX40 pourrait être l’augmentation de la production de cytokines, qui sont les signaux d'alerte du système immunitaire. Comme l'explique Damico-Beyer, « des molécules ciblant OX40 pourraient faciliter la production par les lymphocytes T de certaines cytokines, comme l'interféron-gamma, qui sont connues pour avoir des propriétés anti-tumorales ».
Réduire les mécanismes d’inhibition du système immunitaire
Augmenter l'activation du système immunitaire au moyen d'outils expérimentaux, ciblant par exemple l’OX40, est une stratégie prometteuse dans la lutte contre le cancer. Toutefois, cibler uniquement l'activation ne suffira pas toujours à faire pencher la balance. Il est également nécessaire de réduire les mécanismes d’inhibition du système immunitaire.
L'un des défis que doit relever l'immuno-oncologie est « l’ingéniosité » du cancer, qui a su développer des moyens d’échapper à la vigilance du système immunitaire. Par exemple, certaines cellules cancéreuses expriment à leur surface la protéine PD-L1, qui se lie à des protéines (appelées PD-1 et B7.1) situées à la surface des lymphocytes T, ce qui a pour effet de les inactiver. Il s’agit d’un exemple de mécanisme mis en place par les cellules cancéreuses pour faire pencher la balance en faveur de l’inhibition du système immunitaire.
La compréhension de ce mécanisme en fait une cible thérapeutique intéressante : en empêchant le PD-L1 de se lier aux protéines PD-1 et B7.1 sur les lymphocytes T, il devrait être possible de réduire l’inhibition du système immunitaire mise en place par les cellules cancéreuses. L’objectif est de refaire pencher la balance en faveur d'une activation du système immunitaire, afin de permettre aux lymphocytes T de reconnaître et d'attaquer le cancer.
Réduction de l’inhibition
Explorer le cycle immunitaire anti-tumoral
Une manière de bien comprendre les deux grands types d’approches thérapeutiques immuno-oncologiques que nous venons d’évoquer – renforcer les mécanismes d’activation et réduire les mécanismes d’inhibition du système immunitaire – est d’utiliser la représentation du cycle immunitaire anti-tumoral. Cette représentation propose une vue d’ensemble des sept grandes étapes nécessaires à la mise en place d’une réponse immunitaire efficace pour protéger notre organisme du cancer.
Nos scientifiques travaillent au ciblage de chacune des étapes de ce cycle, en se concentrant sur l'étape 3 (OX40) et l'étape 7 (voie PD-1/PD-L1), en raison de leurs rôles complémentaires sur l'activation des lymphocytes T et la reconnaissance des cellules cancéreuses.
En ciblant plusieurs étapes de ce cycle, nos scientifiques s’attachent à proposer une approche globale de l'immuno-oncologie, en cherchant à associer les étapes qui peuvent se montrer les plus efficaces contre certains cancers spécifiques.
Faire pencher la balance du bon côté grâce aux associations
« Le cycle immunitaire anti-tumoral constitue pour nous une feuille de route. Notre tâche est de trouver de
nouvelles manières d’aider le système immunitaire et de découvrir les associations qui peuvent être les plus
efficaces », déclare Kim. « En augmentant l’activation du système immunitaire via OX40 et en réduisant son
inhibition par le blocage de la liaison PD-1/PD-L1, nous avons peut-être trouvé un moyen de faire pencher la
balance en faveur du système immunitaire et de son rôle crucial dans la lutte contre le cancer ».
D-16/0587 - Établi le 04/01/2017
